酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI）已经成为慢性髓性白血病（Chronic Myelogenous Leukemia, CML）的首选治疗。结合药物的可及性，国内CML诊疗指南[1-3]推荐的用于一线治疗的TKI包括：伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼以及氟马替尼；后线推荐的TKI包括：尼洛替尼和达沙替尼。 为了向血液科医师和肿瘤科医师提供临床最新的CML诊疗参考，小编将分5期荟萃解读CML相关指南，内容包括：1）诊断分期与预后评分；2）TKI治疗；3）TKI的疗效监测；4）TKI的停药标准；5）TKI的不良反应管理。下面将开始第3期的荟萃解读： CML慢性期治疗反应的定义 CML慢性期患者接受TKI治疗过程中应该对治疗反应进行定义，从而尽早发现病情复发、优化CML治疗。参照ELN指南2020版[4]，仅对分子学反应进行定义（见表1）。根据2022年CSCO指南[1]（见表2）和2020年版中华医学会指南[5]，则需要综合评估血液学、细胞遗传学以及分子学。 表1 . ELN指南2020版——分子学反应的定义 MMR MR4 MR4.5 MR5 参考基因转录本的最小值 10000 24000 10000 24000 32000 77000 100000 240000 BCR-ABL1转录水平* ≤0.1% ≤0.01% ≤0.0032% ≤0.001% *根据国际标准化（IS）
ABL1
GUSB
ABL1
GUSB
ABL1
GUSB
ABL1
GUSB
表2 . 2022年CSCO指南——慢性期治疗反应的定义
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|
治疗反应 |
定义 |
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血液学 |
完全血液学反应 （CHR） |
PLT<450×109/L WBC<10×109/L 外周血中无髓系不成熟细胞；外周血嗜碱性粒细胞<5%；无髓外浸润的症状/体征；脾不可触及 |
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细胞 遗传学 |
主要细胞遗传学 |
Ph+细胞≤35% |
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完全细胞遗传学 |
Ph+细胞=0 |
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分子学* |
分子学反应2.0 |
BCR-ABL≤1% |
|
主要分子学反应 |
BCR-ABL≤0.1% |
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分子学反应4.0 |
BCR-ABL≤0.01% |
|
|
分子学反应4.5 |
BCR-ABL≤0.0032% |
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分子学反应5.0 |
BCR-ABL≤0.001% |
*根据国际标准化（IS）
2022年CSCO指南[1]推荐血液学、细胞遗传学以及分子学同时评估，直至获得CCyR。之后可以仅进行血液学和分子学监测，每3个月1次。达到稳定MMR后，可3-4个月监测1次，最长不超过6个月。
CML治疗反应的评价标准
TKI 用于一线治疗时，在重要时间点根据血液学、细胞遗传学和分子学监测的指标，ELN指南2013版[6]将患者疗效分为最佳、警告和失败（见表3）。2022年CSCO指南[1]和2022年版卫健委指南[2]仍引用了该版评价标准。
表3 . ELN指南2013版——一线TKI治疗反应的评价标准
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时间 |
最佳反应 |
警告 |
失败 |
|
基线 |
NA |
高危， |
NA |
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3个月 |
BCR-ABL≤10% |
BCR-ABL>10% |
无CHR |
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6个月 |
BCR-ABL<1% |
BCR-ABL |
BCR-ABL>10% |
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12个月 |
BCR-ABL |
BCR-ABL> |
BCR-ABL>1% |
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任何时间 |
BCR-ABL |
CCA/Ph- |
失去CHR 失去CCyR 确认失去MMR*突变 CCA/Ph+ |
注：CCyR，完全细胞遗传学反应；CHR：完全血液学反应；MMR，主要分子学反应即BCR-ABL≤0.1%或更好；NA，不适用；*，在连续2 次检测中，其中1 次的BCR-ABL转录水平≥1%；CCA/Ph+，Ph+细胞克隆性染色体异常；CCA/Ph-，Ph-细胞克隆性染色体异常。
表4 .ELN指南2020版——TKI治疗反应的评价标准
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时间 |
最佳反应 |
警告 |
失败 |
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基线 |
NA |
高危ACA，高危ELTS评分 |
NA |
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3个月 |
≤10% |
>10% |
>10%（若在1-3个月内确认） |
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6个月 |
≤1% |
>1%-10% |
>10% |
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12个月 |
≤0.1% |
>0.1%-1% |
>1% |
|
任何时间 |
≤0.1% |
>0.1%-1% 失去0.1%（MMR） |
>1%，耐药基因，高危ACA |
注：该表的评价标准为国际标准化（IS）的BCR-ABL1转录水平。NA，不适用；ACA，Ph+细胞附加染色体异常。
值得注意的是，ELN指南2020版[4]在2013年版[6]的基础上已有较大更新——更强调各个时间点分子学反应的重要性，并且TKI一线和二线治疗反应评估标准已合二为一（见表4）。ELN指南2020版和2013版相同的观点是，达到“最佳”反应的患者预示持久获得良好的治疗结果，可维持原治疗；达到“失败”的患者疾病进展和死亡的风险显著增加，需要及时转换治疗；“警告”则是处于二者之间的灰色地带，患者需要密切监测，一旦达到“失败”标准，应尽快转换治疗方案。
[参考文献]
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1、中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南2022
2、慢性髓性白血病诊疗指南（2022年版）
3、慢性髓性白血病NCCN肿瘤学临床实践指南（2022年第3版）
4、Hochhaus A, Baccarani M, Silver RT, et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2020,34(4):966-984.
5、中华医学会血液学分会. 慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南（2020年版）[J]. 中华血液学杂志,2020,41(5):353-364.
6、Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013,122(6):872-884.
